Redacción. Madrid
MSD ha anunciado que la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos ha aprobado Keytruda (pembrolizumab), el tratamiento anti-PD-1 (receptor 1 de muerte programada) de la compañía, como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico cuyos tumores tienen una elevada expresión del PD-L1 (puntuación del porcentaje del tumor [TPS, por sus siglas en inglés] del 50 por ciento o más) según un test aprobado por la FDA y no tienen aberraciones tumorales genómicas en EGFR o ALK.

Roy S. Herbst, profesor de Medicina y jefe de Oncología Médica del Cancer Yale Center y Smilow Cancer Hospital en Yale New Haven (EE.UU).

Con esta nueva indicación, Keytruda se convierte en el único tratamiento anti-PD-1 aprobado para el tratamiento de primera línea de estos pacientes. Además, la FDA ha aprobado una modificación de la ficha técnica de Keytruda para incluir en ella datos del estudio Keynote-010 realizado con Keytruda como tratamiento de segunda línea o posteriores en pacientes con CPNM metastásico cuyos tumores expresaban PD-L1 (TPS del 1 por ciento o más) según un test aprobado por la FDA y cuya enfermedad progresó durante o después del tratamiento de quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas en EGFR o en ALK debían presentar progresión de la enfermedad con un tratamiento aprobado por la FDA para estas aberraciones antes de recibir Keytruda. En el CPNM metastásico, Keytruda está aprobado para su administración en una dosis fija de 200 mg una vez cada tres semanas hasta que la enfermedad progrese o el paciente presente toxicidad inaceptable, o durante 24 meses como máximo en los pacientes libres de progresión de la enfermedad.

Las reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario ocurridas con Keytruda fueron neumonitis, colitis, hepatitis, trastornos endocrinos y nefritis. Dependiendo de la intensidad de la reacción adversa, hay que interrumpir o suspender Keytruda (pembrolizumab) y administrar corticosteroides si procede. Keytruda también puede causar reacciones relacionadas con la infusión graves o potencialmente mortales. Hay que vigilar a los pacientes por si presentan signos y síntomas de reacciones relacionadas con la infusión o reacciones de grados 3 ó 4; en estos casos hay que detener la infusión y suspender permanentemente Keytruda. Debido a su mecanismo de acción, Keytruda puede provocar daños en el feto si se administra a una mujer embarazada. A las pacientes en edad fértil se les debe informar del posible riesgo para el feto. Si desea obtener más información sobre las reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario, sobre las reacciones adversas relacionadas con la infusión y sobre el uso en el embarazo, véase la FT o el prospecto de Keytruda.

“Keytruda mejoró la supervivencia frente a la quimioterapia tradicional en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico cuyos tumores expresaban niveles altos de PD-L1. La aprobación de Keytruda para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico metastásico puede cambiar las perspectivas de tratamiento para estos pacientes”, ha declarado Roger M. Perlmutter, Ph.D., presidente de MSD Research Laboratories.

“Con esta nueva indicación, Keytruda puede ser ahora una primera opción de tratamiento en lugar de la quimioterapia para los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico cuyos tumores expresan niveles altos de PD-L1. Estos datos reafirman la importancia de analizar la expresión del PD-L1 en el cáncer de pulmón no microcítico con el fin de identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con Keytruda”, ha señalado Roy S. Herbst, Ph.D., profesor de Medicina y jefe de Oncología Médica del Cancer Yale Center y Smilow Cancer Hospital en Yale New Haven (EE.UU).

Datos que respaldan la aprobación de tratamiento de primera línea

La aprobación se basó en los datos del estudio Keynote-024, un estudio aleatorizado y abierto en fase 3 en el que se evaluó Keytruda en monoterapia en comparación con el tratamiento convencional de quimioterapia con platino para el tratamiento de pacientes con CPNM metastásico escamoso (18 por ciento) y no escamoso (82 por ciento). Los pacientes del estudio no habían recibido previamente un tratamiento sistémico de quimioterapia para su enfermedad metastásica, sus tumores tenían una expresión alta del PD-L1 (TPS del 50 por ciento o más) y no presentaban aberraciones en EGFR o ALK. Se aleatorizó a 305 pacientes para recibir Keytruda (200 mg una vez cada tres semanas) o el tratamiento convencional de quimioterapia con platino elegido por el investigador (pemetrexed + carboplatino, pemetrexed + cisplatino, gemcitabina + cisplatino, gemcitabina + carboplatino o paclitaxel + carboplatino). El tratamiento de mantenimiento con pemetrexed estaba permitido para los pacientes con histologías no escamosas. El criterio de valoración principal era la supervivencia libre de progresión de la enfermedad (SLP); otros criterios de valoración de eficacia eran la supervivencia global (SG) y la tasa de respuesta global (TRG).

Debido a que un análisis intermedio demostró que el criterio de valoración principal de la SLP y el criterio de valoración secundario de la SG fueron mejores con Keytruda (pembrolizumab) que con la quimioterapia, el ensayo se interrumpió a principios de junio 2016 para dar a los pacientes que seguían recibiendo quimioterapia la oportunidad de recibir Keytruda.

Los resultados demostraron que Keytruda redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte en un 50 por ciento en comparación con la quimioterapia (HR, 0,50 [IC 95 por ciento, 0,37-0,68]; p<0,001). Además, Keytruda redujo el riesgo de muerte en un 40 por ciento en comparación con la quimioterapia (HR, 0,60 [IC 95 por ciento, 0,41-0,89]; p=0,005).

“La aprobación de Keytruda como tratamiento de primera línea incrementa los progresos conseguidos para tratar el cáncer de pulmón, especialmente en el campo de la inmunoterapia. Los pacientes tienen ahora otra opción además de la quimioterapia cuando se les diagnostica inicialmente la enfermedad. Esta aprobación pone de manifiesto la necesidad de realizar análisis de biomarcadores para poder administrar un tratamiento personalizado que sea el más efectivo posible”, ha declarado Laurie Fenton Ambrose, presidenta y consejera delegada de la Alianza contra el Cáncer de Pulmón.

Datos que respaldan la modificación en la ficha técnica como tratamiento de segunda línea

El estudio KEYNOTE-010 fue un ensayo aleatorizado y abierto en fases 2/3 en el que se evaluó Keytruda (en dosis de 2 mg/kg [n=344] o 10 mg/kg [n=346] administradas una vez cada tres semanas) en comparación con el tratamiento convencional de quimioterapia (docetaxel 75 mg/m2 una vez cada tres semanas [n=343]) en 1.033 pacientes con CPNM metastásico escamoso (21 por ciento) o no escamoso (70 por ciento) con cualquier nivel de expresión del PD-L1 (TPS del 1 por ciento o más) cuya enfermedad había progresado tras recibir quimioterapia con platino y, si procedía, un tratamiento personalizado para aberraciones tumorales genómicas en EGFR o ALK. Además, se comunicaron los resultados de un subgrupo de pacientes con expresión alta del PD-L1 (TPS del 50 por ciento o más) de las cohortes de Keytruda 2 mg/kg (n=139), Keytruda 10 mg/kg (n=151) y quimioterapia (n=152). Los criterios de valoración principales eran la SLP y la SG. Otros criterios de valoración de eficacia eran la TRG y la duración de la respuesta.

La SG fue mayor con Keytruda que con docetaxel en los pacientes con cualquier nivel de expresión del PD-L1. Según los análisis exploratorios, una SG mayor se asoció a un nivel de expresión del PD-L1 mayor. En el estudio Keynote-010 el tratamiento se suspendió a causa de reacciones adversas en el 8 por ciento de los 682 pacientes que recibieron Keytruda (pembrolizumab) en ambas dosis. El acontecimiento adverso más frecuente que provocó la suspensión permanente de Keytruda fue neumonitis (1,8 por ciento). El 23 por ciento de los pacientes presentaron reacciones adversas que dieron lugar a la interrupción de Keytruda (pembrolizumab); las más frecuentes (≥1 por ciento) fueron diarrea (1 por ciento), fatiga (1,3 por ciento), neumonía (1 por ciento), aumento de las enzimas hepáticas (1,2 por ciento), disminución del apetito (1,3 por ciento) y neumonitis (1 por ciento).

Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en al menos el 10 por ciento de los pacientes tratados con Keytruda y cuya incidencia fue igual o mayor que en el grupo de docetaxel) fueron disminución del apetito (25 por ciento con Keytruda frente al 23 por ciento con docetaxel), disnea (23 por ciento frente al 20 por ciento), náuseas (20 por ciento frente al 18 por ciento), tos (19 por ciento frente al 14 por ciento), exantema (17 por ciento frente al 8 por ciento), estreñimiento (15 por ciento frente al 12 por ciento), vómitos (13 por ciento frente al 10 por ciento), artralgia (11 por ciento frente al 9 por ciento), dolor de espalda (11 por ciento frente al 8 por ciento) y prurito (11 por ciento frente al 3 por ciento). Otras reacciones adversas clínicamente importantes que ocurrieron en los pacientes que recibieron Keytruda fueron fatiga (25 por ciento), diarrea (14 por ciento), astenia (11 por ciento) y pirexia (11 por ciento).

Prueba del PD-L1 acompañante del diagnóstico para pacientes con CPNM metastásico

El kit PD-L1 IHC 22C3 PharmDx fabricado por Dako North America, Inc., una compañía del grupo Agilent Technologies, fue aprobado en 2015 por la FDA para detectar el PD-L1, un biomarcador relacionado con el sistema inmunológico que se expresa en ciertas células tumorales. El objetivo de la prueba de diagnóstico es ayudar a identificar a los pacientes para los que es apropiado el tratamiento con Keytruda, incluidos los pacientes tratados previamente cuyos tumores tienen algún nivel de expresión del PD-L1 (TPS del 1 por ciento o más) y los pacientes no tratados previamente cuyos tumores tienen niveles altos de expresión del PD-L1 (TPS del 50 por ciento o más). Se considera que los tumores con una TPS de menos del 1 por ciento no tienen expresión del PD-L1.