MSD, la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y la Plataforma Europea de Oncología Torácica (ETOP) han anunciado los resultados del ensayo pivotal fase 3 KEYNOTE-091, también conocido como EORTC-1416-LCG/ETOP-8-15 – PEARLS. Ç

El estudio mostró que el tratamiento adyuvante con pembrolizumab mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad (SLE), uno de los dos criterios de valoración principales, reduciendo el riesgo de recidiva de la enfermedad o muerte en un 24% en comparación con placebo (cociente de riesgo [hazard ratio, HR]=0,76 [IC del 95%, 0,63-0,91]; p=0,0014) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio IB (≥4 centímetros) a IIIA después de resección quirúrgica, independientemente de la expresión de PD-L1.

La mediana de SLE fue de 53,6 meses con pembrolizumab frente a 42,0 meses con placebo, una mejora de casi un año. Estos datos se han presentado en una Sesión Plenaria Virtual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) y se compartirán con las autoridades sanitarias de todo el mundo.

“Estos son los primeros resultados positivos de pembrolizumab en el contexto adyuvante del cáncer de pulmón no microcítico y representan el sexto estudio pivotal positivo que evalúa un régimen basado en pembrolizumab en las etapas más precoces del cáncer,” dijo el Dr. Roy Baynes, vicepresidente sénior, director de desarrollo clínico global y director médico de MSD. “Pembrolizumab se ha convertido en un medicamento fundamental en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico metastásico y nos satisface presentar estos datos que muestran su potencial para ayudar a más pacientes con cáncer de pulmón, en estadios más precoces de la enfermedad. Damos las gracias a los pacientes, sus cuidadores y los investigadores por participar en este estudio”.

En el estudio se observó también una mejora en la SLE en los pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 (puntuación de proporción tumoral [TPS] ≥50%) tratados con pembrolizumab en comparación con placebo, el otro criterio de valoración principal (que era doble); estos resultados no alcanzaron la significación estadística según el plan estadístico preespecificado (HR=0,82 [IC del 95%, 0,57-1,18]; p=0.14). En estos pacientes, la mediana de SLE no se alcanzó en ninguno de los dos grupos. Además, se observó una tendencia favorable en la supervivencia global (SG), un criterio de valoración secundario clave, con pembrolizumab frente a placebo, independientemente de la expresión de PD-L1 (HR=0,87 [IC del 95%, 0,67-1,15]; p=0,17); estos datos de SG no son maduros y no alcanzaban la significación estadística en el momento de este análisis intermedio.

En el ensayo se seguirá evaluando la SLE en pacientes cuyos tumores expresan niveles altos de PD-L1 (TPS ≥50%) y la SG. El perfil de seguridad de pembrolizumab en este estudio fue consistente con el observado en estudios notificados previamente.

“El cáncer de pulmón es más tratable en los estadios más precoces y añadir tratamiento después de la cirugía podría reducir el riesgo de recidiva,” dijo la profesora Mary O'Brien, especialista en Oncología Médica y directora de la Unidad de Pulmón en The Royal Marsden NHS Foundation Trust y catedrática de práctica clínica (oncología médica) en el Imperial College London, así como investigadora co-principal del estudio. “Estamos muy motivados por estos nuevos datos fase 3, ya que representan la primera vez que la inmunoterapia adyuvante ha demostrado una mejora estadísticamente significativa y clínicamente importante en la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio IB-IIIA”.

“Aunque se han hecho avances significativos en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico metastásico, sigue existiendo una necesidad no cubierta en pacientes con estadios más precoces de esta enfermedad, ya que hasta el 43% de ellos experimentarán recidiva de la enfermedad después de la cirugía,” dijo el Dr. Luis Paz-Ares, jefe de servicio de Oncología Médica en el Hospital Universitario Doce de Octubre de Madrid e investigador co-principal. “Los datos positivos de supervivencia libre de enfermedad observados en este estudio con el uso de pembrolizumab en el contexto adyuvante podrían tener implicaciones importantes acerca de la manera en que tratamos a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio IB-IIIA.”

Además del ensayo KEYNOTE-091, otros cinco ensayos pivotales que evalúan una pauta basada en pembrolizumab en pacientes con estadios más precoces de cáncer cumplieron sus criterios de valoración principales. Estos ensayos fueron: KEYNOTE-716 en el melanoma en estadio IIB y IIC; KEYNOTE-054 en el melanoma en estadio III; KEYNOTE-564 en el carcinoma de células renales; KEYNOTE-522 en el cáncer de mama triple negativo y KEYNOTE-057 en el cáncer de vejiga de alto riesgo, no musculo invasivo, sin respuesta al bacilo Calmette-Guérin (BCG).

MSD tiene un amplio programa de desarrollo clínico en el cáncer de pulmón y está haciendo avanzar múltiples estudios para registro, con investigación dirigida a estadios más precoces de la enfermedad y nuevas combinaciones. Los estudios principales en los estadios más precoces del CPNM incluyen los ensayos KEYNOTE-091, KEYNOTE-671, KEYNOTE-867 y KEYLYNK-012.

Diseño del estudio y datos adicionales del ensayo KEYNOTE-091

El estudio KEYNOTE-091, también conocido como EORTC-1416-LCG/ETOP-8-15 – PEARLS, es un ensayo fase 3, aleatorizado (ClinicalTrials.gov, NCT02504372) promovido por MSD y realizado en colaboración con la EORTC y la ETOP, para evaluar pembrolizumab en comparación con placebo para el tratamiento adyuvante de pacientes con CPNM en estadio IB (≥4 centímetros) a IIIA después de resección quirúrgica (lobectomía o neumonectomía) y con quimioterapia adyuvante cuando estaba indicada. Los criterios de valoración dobles son la SLE en la población global y en pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 (TPS ≥50%).

La supervivencia libre de enfermedad se calcula como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la recidiva de la enfermedad, la aparición de un segundo cáncer de pulmón primario, la aparición de una segunda neoplasia maligna o la muerte por cualquier causa. Los criterios de valoración secundarios incluyen la SG y la supervivencia específica del cáncer de pulmón (el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cáncer de pulmón específicamente).

En el estudio se aleatorizó a 1.177 pacientes (1:1) para recibir o bien pembrolizumab (200 mg por vía intravenosa [IV] cada 3 semanas [c3s] durante un año o un máximo de 18 dosis; n=590); o bien placebo (IV c3s durante un año o un máximo de 18 dosis; n=587). La mediana del número de dosis fue de 17 con pembrolizumab y 18 con placebo. En el momento del corte de los datos para este análisis intermedio (20 de septiembre de 2021), la mediana de tiempo desde la aleatorización hasta el corte de los datos era de 35,6 meses (intervalo, 16,5-68,0 meses).

Se produjeron acontecimientos adversos de grado ≥3 en el 34,1% de los pacientes que recibieron pembrolizumab y en el 25,8% de los pacientes que recibieron placebo. Se produjeron acontecimientos adversos que condujeron a la suspensión de algún tratamiento en el 19,8% de los pacientes que recibieron pembrolizumab y en el 5,9% de los pacientes que recibieron placebo; hubo cuatro muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de pembrolizumab y no hubo muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo placebo.

Acerca de la EORTC

La Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) es una organización no gubernamental, sin ánimo de lucro, que reúne a expertos en investigación clínica en el cáncer, en toda Europa, para definir mejores tratamientos para pacientes con cáncer con el fin de prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida. Sus actividades van desde estudios de investigación traslacional a grandes ensayos clínicos, prospectivos, multicéntricos, fase III para evaluar nuevas terapias y estrategias de tratamiento, así como la calidad de vida de los pacientes y están coordinadas desde la Sede Central de la EORTC, una infraestructura única de investigación clínica internacional, situada en Bruselas, Bélgica.

Acerca de la ETOP

La Plataforma Europea de Oncología Torácica (ETOP) es una fundación que promueve el intercambio y la investigación en el campo de las neoplasias malignas torácicas en Europa. Es una organización sin ánimo de lucro, con sede en Berna (Suiza).

Desde 2009, la ETOP ha sido capaz de reunir a líderes internacionales en el campo de las neoplasias malignas torácicas de todas las disciplinas y ha ampliado de forma continua su actividad en ensayos clínicos y en investigación traslacional en colaboración con muchos grupos e instituciones de 20 países de Europa y fuera de esta.

Acerca de la investigación de MSD en el cáncer de pulmón

MSD está haciendo avanzar investigaciones dirigidas a transformar la manera en que se trata el cáncer de pulmón, con el objetivo de mejorar los resultados en pacientes afectados por esta enfermedad mortal. A través de casi 200 ensayos clínicos en los que se evalúan más de 36.000 pacientes en todo el mundo, MSD está a la vanguardia de la investigación en el cáncer de pulmón.

En el CPNM avanzado, pembrolizumab tiene cuatro indicaciones aprobadas en EE.UU. y está aprobado en el CPNM avanzado en más de 95 países. Entre los esfuerzos de investigación de MSD están los ensayos centrados en la evaluación de pembrolizumab en estadios más precoces del cáncer de pulmón, así como identificar nuevas combinaciones y coformulaciones.

Acerca del programa clínico de MSD en cánceres en estadio precoz

Detectar el cáncer en un estadio más precoz podría ofrecer a los pacientes una mayor probabilidad de supervivencia a largo plazo. Muchos cánceres se consideran altamente tratables y potencialmente curables en los estadios precoces de la enfermedad.

Teniendo en cuenta los sólidos conocimientos del papel de pembrolizumab en cánceres en estadios más avanzados, MSD está estudiando este tratamiento en estadios de la enfermedad más precoces, con aproximadamente 20 estudios de registro en marcha en múltiples tipos de cáncer.

Acerca de KEYTRUDA

Pembrolizumab es un tratamiento anti-PD-1 que actúa aumentando la capacidad del sistema inmunitario del cuerpo para ayudar a detectar y combatir las células tumorales. Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la interacción entre PD-1 y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, activando así los linfocitos T, que pueden afectar tanto a las células tumorales como a las células sanas.

MSD tiene el mayor programa de investigación clínica en inmuno-oncología de la industria. Hay actualmente más de 1.700 ensayos estudiando pembrolizumab en una amplia variedad de cánceres y contextos de tratamiento. El programa clínico de pembrolizumab pretende conocer su papel en distintos cánceres y los factores que pueden predecir la probabilidad de un paciente de beneficiarse del tratamiento con pembrolizumab, incluida la exploración de varios biomarcadores diferentes.

En España, pembrolizumab está actualmente financiado por el sistema nacional de salud en las siguientes indicaciones: en monoterapia para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos; en monoterapia para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una proporción de marcador tumoral (TPS, por sus siglas en inglés) mayor o igual 50% sin mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK; en monoterapia para el tratamiento del CPNM localmente avanzado o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una TPS mayor o igual 1% y que hayan recibido al menos un tratamiento de quimioterapia previo (los pacientes con mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK deben haber recibido también terapia dirigida antes de recibir KEYTRUDA); en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino para el tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso metastásico en adultos cuyos tumores no tengan mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK, en pacientes con expresión PD-L1<50%, negativa o no posible de realizar, en los que la terapia actual es la quimioterapia.

En combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel para el tratamiento de primera línea del CPNM escamoso metastásico en adultos, está financiada en pacientes con expresión PD-L1<50%, negativa o no posible de realizar. En monoterapia para el tratamiento adyuvante en adultos con melanoma en estadio III está financiado en pacientes con melanoma en estadios IIIC y IIID con afectación de ganglios linfáticos que hayan sido sometidos a resección completa. En monoterapia o en combinación con quimioterapia basada en platino y 5-FU para el tratamiento de primera línea del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello metastásico o recurrente irresecable en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS> 1, está financiado en monoterapia en pacientes no candidatos a la quimioterapia estándar (régimen EXTREME) y en combinación con quimioterapia basada en platinos y 5-FU en pacientes que presenten síntomas y/o enfermedad de rápida evolución o alta carga tumoral que haga prever un desenlace fatal en seis meses.