MSD ha anunciado que la Comisión Europea ha aprobado Keytruda (pembrolizumab), el tratamiento anti-PD-1 de MSD, en monoterapia para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos (dMMR).

Esta aprobación se basa en los resultados del ensayo pivotal fase 3 Keynote 177, en el que pembrolizumab en monoterapia redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 40 por ciento (HR=0,60 [IC del 95 por ciento, 0,45-0,80]; p=0,0002) en comparación con la quimioterapia (a elección del investigador: mFOLFOX6 [oxaliplatino, leucovorin y fluorouracilo (FU)] con o sin bevacizumab o cetuximab; o Folfiri [irinotecán, leucovorin y FU] con o sin bevacizumab o cetuximab). En el ensayo, el tratamiento con pembrolizumab duplicó la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con la quimioterapia (16,5 meses [IC del 95 por ciento, 5,4-32,4] frente a 8,2 meses [IC del 95 por ciento, 6,1-10,2]).

Hubo una menor incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (AART) de grado ≥3 con pembrolizumab en comparación con la quimioterapia (22 frente a 66 por ciento) y no se observaron nuevas toxicidades. Esta aprobación supone la primera indicación gastrointestinal de pembrolizumab en Europa y hace de él el primer tratamiento anti-PD-1/L1 aprobado en Europa para estos pacientes.

“Antes del ensayo Keynote-177, la quimioterapia con terapias dirigidas era el tratamiento en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que tienen tumores con MSI-H/dMMR ,” explicó el Dr. Thierry Andre, profesor de Oncología Médica en la Universidad de la Sorbona y director del departamento de oncología médica del Hospital St. Antoine, Assistance Publique Hôpitaux de París (Francia). “Con esta aprobación, los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que tienen estado MSI-H o dMMR podrían tener una opción de tratamiento en monoterapia que ha mostrado una supervivencia libre de progresión superior en comparación con el tratamiento estándar de quimioterapia.”

“Esta decisión de la Comisión Europea, basada en los resultados del ensayo Keynote-177, muestra nuestro compromiso con el uso de biomarcadores como la MSI/MMR para ayudar a identificar a los pacientes con más probabilidad de responder a pembrolizumab,” señaló el Dr. Scot Ebbinghaus, vicepresidente de investigación clínica de MSD Research Laboratories. “Nuestros esfuerzos en investigación impulsada por biomarcadores en diversos tipos tumorales – incluido el cáncer colorrectal, el tipo más frecuente de cáncer gastrointestinal – seguirán ayudándonos a llevar nuevas opciones a los pacientes en todo el mundo”.

Esta aprobación permite la comercialización de pembrolizumab en monoterapia en los 27 estados miembros de la Unión Europea (UE) más Islandia, Liechtenstein, Noruega e Irlanda del Norte. Después del Brexit, en línea con el Acuerdo Descentralizado y de Reconocimiento Mutuo (MRDCRP por sus siglas en inglés ), esta aprobación es también válida en Gran Bretaña.

Datos que respaldan la aprobación europea

La aprobación se basó en datos del ensayo Keynote-177, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto, con control activo, en el que se incluyó a 307 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con MSI-H o dMMR no tratados previamente. El estado tumoral en cuanto a inestabilidad de microsatélites (MSI) o deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos (MMR) se determinó localmente usando reacción en cadena de la polimerasa (o PCR, por sus siglas en inglés Polymerasa Chain Reaction) o inmunohistoquímica, respectivamente. Los pacientes con enfermedades autoinmunes o patologías que precisaran inmunosupresión no eran elegibles.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a recibir pembrolizumab (200 mg por vía intravenosa) cada tres semanas o, a elección del investigador, uno de los siguientes regímenes de quimioterapia administrados por vía intravenosa, cada dos semanas:

• mFOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorin y FU) o mFOLFOX6 en combinación con bevacizumab o cetuximab: oxaliplatino 85 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2 (o levoleucovorin 200 mg/m2) y bolo de FU 400 mg/m2 el día 1, luego FU 2.400 mg/m2 a lo largo de 46-48 horas; más bevacizumab 5 mg/kg el día 1 o cetuximab 400 mg/m2 en la primera infusión y luego, 250 mg/m2 cada semana

• FOLFIRI (irinotecán, leucovorin y FU) o FOLFIRI en combinación con bevacizumab o cetuximab: irinotecán 180 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2 (o levoleucovorin 200 mg/m2) y bolo de FU 400 mg/m2 el día 1 y luego, FU 2.400 mg/m2 a lo largo de 46-48 horas; más bevacizumab 5 mg/kg el día 1 o cetuximab 400 mg/m2 en la primera infusión y luego, 250 mg/m2 cada semana

El tratamiento con pembrolizumab o quimioterapia continuó hasta la progresión de la enfermedad, definida por los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 determinada por el investigador o toxicidad inaceptable. Los pacientes tratados con pembrolizumab sin progresión de la enfermedad pudieron recibir tratamiento hasta 24 meses. Se realizó evaluación del estado tumoral cada nueve semanas.

A los pacientes aleatorizados a quimioterapia se les ofreció pembrolizumab en el momento de la progresión de la enfermedad. Los objetivos principales de eficacia fueron la SLP, evaluada mediante revisión central ciega independiente enmascarada (RCIE) de acuerdo con los criterios RECIST v1.1, modificados para hacer seguimiento de un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de cinco lesiones diana por órgano, y la supervivencia global (SG). Algunos objetivos de eficacia adicionales fueron la tasa de respuestas objetivas (TRO) y la duración de la respuesta (DdR).

En este ensayo, pembrolizumab en monoterapia redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa en un 40 por ciento (HR=0,60 [IC del 95 por ciento, 0,45-0,80]; p=0,0002) y mostró una mediana de SLP de 16,5 meses (IC del 95 por ciento, 5,4-32,4) en comparación con 8,2 meses (IC del 95 por ciento, 6,1-10,2) en pacientes tratados con quimioterapia.

En cuanto a la SLP, en el grupo de pembrolizumab hubo 82 pacientes (54 por ciento) con un evento, frente a 113 pacientes (73 por ciento) en el grupo de quimioterapia. El análisis de la supervivencia global sigue en marcha. En los pacientes tratados con pembrolizumab, la TRO fue del 44 por ciento (IC del 95 por ciento, 35,8-52.0), con una tasa de respuestas completas del 11 por ciento y una tasa de respuestas parciales del 33 por ciento.

En los pacientes tratados con quimioterapia, la TRO fue del 33 por ciento (IC del 95 por ciento, 25,8-41,1), con una tasa de respuestas completas del 4 por ciento y una tasa de respuestas parciales del 29 por ciento. Con pembrolizumab no se alcanzó la mediana de DdR (intervalo, 2,3+ a 41,4+) frente a 10,6 meses (intervalo, 2,8 a 37,5+) con quimioterapia. Basándonos en 67 pacientes con una respuesta en el grupo de pembrolizumab y 51 pacientes con una respuesta en el grupo de quimioterapia, el 85 por ciento en el grupo de pembrolizumab tuvo una duración de la respuesta mayor o igual a 12 meses, frente al 44 por ciento en el grupo de quimioterapia.

Entre los 153 pacientes con cáncer colorrectal con MSI-H o dMMR tratados con pembrolizumab, la mediana de duración de la exposición a pembrolizumab fue de 11,1 meses (intervalo, 1 día a 30,6 meses). Las reacciones adversas que se produjeron en pacientes con cáncer colorrectal con MSI-H o dMMR fueron similares a las que se produjeron en 2.799 pacientes con melanoma o cáncer de pulmón no microcítico tratados con pembrolizumab como agente único.