MSD ha anunciado la primera presentación de resultados del estudio KEYNOTE-181, un ensayo fase 3 que investiga  KEYTRUDA (pembrolizumab), el tratamiento anti-PD-1 de MSD, como monoterapia para el tratamiento en segunda línea del carcinoma esofágico o de la unión gastroesofágica avanzado o metastásico. En este ensayo pivotal, pembrolizumab cumplió una variable de evaluación principal, al mejorar significativamente la supervivencia global (SG) en pacientes con carcinoma de células escamosas o adenocarcinoma que progresaron después del tratamiento de referencia y cuyos tumores expresaban PD-L1 (puntuación combinada positiva [CPS] ≥10), con una reducción del 31% en el riesgo de muerte en comparación con la quimioterapia (paclitaxel, docetaxel o irinotecán) (HR=0,69 [IC del 95%, 0,52-0,93]; p=0,0074). Este resultado representa la primera vez en la que un tratamiento anti-PD-1 muestra un beneficio en supervivencia en esta población de pacientes. Se evaluó también la variable de evaluación principal de la SG en pacientes con histología de células escamosas y en la población completa con intención de tratar (ITT por sus siglas en inglés) del estudio. Aunque la tendencia era favorable, no se cumplió la significación estadística en cuanto a la SG en estos dos grupos de pacientes. Estos resultados, así como otros hallazgos del estudio, se presentaron en el Gastrointestinal Cancers Symposium 2019 (ASCO GI por sus siglas en inglés) en San Francisco (EEUU) en una presentación oral (Abstract #2) el pasado 17 de enero.

Ángel Fernández.

“El pronóstico de los pacientes con cáncer esofágico es malo y, para los que experimentan progresión de la enfermedad, no hay tratamiento de referencia establecido, lo que evidencia la necesidad de mejores tratamientos en el contexto de segunda línea,” ha señalado el Dr. Takashi Kojima, catedrático en el Departamento de Gastroenterología y Oncología Gastrointestinal del Hospital del Centro Nacional del Cáncer Este de Kashiwa, Japón. “La mejora de la supervivencia global observada con pembrolizumab en pacientes con carcinoma de células escamosas o adenocarcinoma cuyos tumores expresan PD-L1 con una CPS ≥10 representa un avance científico importante y tiene el potencial de beneficiar a los pacientes que actualmente cuentan con limitadas opciones de tratamiento”.

“El cáncer de esófago a menudo progresa de forma agresiva, por lo que nos motiva ver estos resultados de supervivencia global con pembrolizumab en monoterapia en pacientes previamente tratados,” ha dicho por su parte el Dr. Roy Baynes, vicepresidente senior y director de desarrollo clínico global, Director Médico de MSD Research Laboratories. “MSD está comprometida con el estudio del beneficio clínico de pembrolizumab en una variedad de tumores gastrointestinales, incluido el cáncer de esófago. Junto con otros nuevos datos sobre pembrolizumab y nuestra amplia cartera en Oncología, nos complace compartir nuestra última investigación clínica en los cánceres gastrointestinales en la reunión ASCO GI”.

Como se había anunciado previamente, los datos del ensayo KEYNOTE-181 se presentarán a las autoridades regulatorias para su revisión.

MSD sigue estudiando pembrolizumab en múltiples contextos y estadios del cáncer gastrointestinal –incluyendo el carcinoma gástrico, hepatocelular y esofágico– a través de un amplio programa clínico compuesto por más de 9.000 pacientes en 65 estudios con pembrolizumab, incluidos 7.000 pacientes en 35 estudios afiliados a MSD. En el cáncer esofágico, el ensayo fase 3 KEYNOTE-590 evalúa pembrolizumab en combinación con quimioterapia como tratamiento de primera línea, sigue en marcha.

Diseño del estudio y datos adicionales del ensayo KEYNOTE-181 (Abstract #2)

El estudio KEYNOTE-181 es un ensayo fase 3, aleatorizado, abierto (ClinicalTrials.gov, NCT02564263) que está investigando pembrolizumab en monoterapia en comparación con quimioterapia en más de 600 pacientes con adenocarcinoma o carcinoma de células escamosas del esófago o adenocarcinoma Siewert tipo I de la unión gastroesofágica, avanzado o metastásico, que han progresado después de recibir tratamiento de referencia en primera línea. La variable de evaluación principal es la SG (evaluada en todos los pacientes así como en los pacientes con PD-L1 CPS ≥10 y en los pacientes con carcinoma de células escamosas). Las variables de evaluación secundarias son la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuestas objetivas (TRO) y la seguridad/tolerabilidad.

En el estudio, un total de 628 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a recibir bien pembrolizumab (200 mg a dosis fija cada tres semanas) o a elección del investigador cualquiera de los siguientes regímenes de quimioterapia: docetaxel (75 mg/m2 el día 1 de cada ciclo de 21 días), paclitaxel (80-100 mg/m2 los Días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días) o irinotecán (80 mg/m2 el día 1 de cada ciclo de 14 días) todos ellos administrados por vía intravenosa. De estos 628 pacientes, 401 tenían carcinoma de células escamosas y 222 tenían un tumor que expresaba PD-L1 (CPS ≥10). La mediana de seguimiento en el estudio fue de 7,1 meses para  pembrolizumab y 6,9 meses para quimioterapia.

Entre los pacientes del estudio cuyos tumores expresaban PD-L1 (CPS ≥10) (n=222/628), la mediana de SG en el grupo de pembrolizumab fue de 9,3 meses (IC del 95%, 6,6-12,5) en comparación con una mediana de SG de 6,7 meses en los pacientes del grupo de quimioterapia (IC del 95%, 5,1-8,2). Además, la tasa estimada de SG a los 12 meses en estos pacientes fue del 43% con pembrolizumab en comparación con el 20% con quimioterapia.
En pacientes con carcinoma de células escamosas (n=401/628), hubo una mejora clínicamente significativa de la SG con pembrolizumab en comparación con la quimioterapia, que no alcanzó la significación estadística según el plan estadístico preespecificado (HR=0,78 [IC del 95%, 0,63-0,96]; p=0,0095). En estos 401 pacientes, la mediana de SG fue de 8,2 meses en el grupo de pembrolizumab (IC del 95%, 6,7-10,3) en comparación con 7,1 meses en el grupo de quimioterapia (IC del 95%, 6,1-8,2). 

En la población completa con intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés) del estudio (n=628), a pesar de ser también favorable la tendencia, la diferencia en la SG no fue estadísticamente significativa (HR=0,89 [IC del 95%, 0,75-1,05]; p=0,0560), con una mediana de SG de 7,1 meses en ambos grupos de tratamiento. Según el plan de análisis estadístico preespecificado, las variables de evaluación secundarias de SLP y TRO no se estudiaron formalmente, porque no se alcanzó la SG en la población completa ITT del estudio.

La seguridad de pembrolizumab en el estudio KEYNOTE-181 fue consistente con la que se ha observado en ensayos previos en pacientes tratados con pembrolizumab en monoterapia. Se produjeron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (AART) en el 64,3% de los pacientes que recibieron pembrolizumab en comparación con el 86,1% de los pacientes con quimioterapia. Los AART más frecuentes en el grupo de pembrolizumab con una incidencia del 5% o mayor fueron cansancio (11,8%), hipotiroidismo (10,5%), disminución del apetito (8,6%), astenia (7,0%), náuseas (7,0%) y diarrea (5,4%). Se produjeron AART de grado 3-5 en 57 pacientes (18,2%) que recibieron pembrolizumab en comparación con 121 (40,9%) con quimioterapia. Hubo cinco muertes relacionadas con el tratamiento en cada uno de los grupos.