MSD ha anunciado la aprobación por parte de la Comisión Europea (CE) de la ampliación de la indicación de KEYTRUDA© (pembrolizumab), el tratamiento anti PD-1 de la compañía, en monoterapia para el tratamiento de pacientes pediátricos de 3 años de edad y mayores con linfoma de Hodgkin clásico (LHc) en recaída o refractario que han fracasado al trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TAPH) o después de al menos dos tratamientos previos cuando el TAPH no es una opción de tratamiento.

Esta aprobación se basa en los resultados del ensayo pivotal fase 3 KEYNOTE-204, en el que pembrolizumab en monoterapia mostró una mejora significativa de la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con brentuximab vedotina (BV), un tratamiento utilizado frecuentemente. Pembrolizumab redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 35% (HR=0,65 [IC del 95%, 0,48-0,88]; p=0,0027) y alcanzó una mediana de SLP de 13,2 meses frente a 8,3 meses en pacientes tratados con BV.

La aprobación se basa también en los datos de respaldo de un análisis actualizado del ensayo KEYNOTE-087; KEYNOTE-087 fue la base para la aprobación por parte de la CE en 2017 de pembrolizumab para el tratamiento de pacientes adultos con LHc en recaída o refractario que han fracasado al TAPH y al tratamiento con BV o que no son candidatos a trasplante y han fracasado al tratamiento con BV. Esta aprobación es la primera de pembrolizumab en población pediátrica en la Unión Europea (UE).

“La aprobación por parte de la Comisión Europea de un uso ampliado de pembrolizumab ofrece otra opción a los pacientes adultos y pediátricos con linfoma de Hodgkin clásico que han sufrido progresión de la enfermedad después de líneas de tratamiento más tempranas o que recaen después del trasplante,” ha señalado la doctora Vicki Goodman, vicepresidenta de investigación clínica en MSD Research Laboratories. “Estamos motivados para hacer avanzar los tratamientos para ayudar a mejorar los resultados de los pacientes con cánceres hematológicos, incluidos aquellos con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario, a través de nuestro amplio programa clínico.”

MSD sigue estudiando pembrolizumab en los tumores hematológicos a través de un amplio programa clínico que incluye diversos ensayos de registro en LHc y linfoma mediastínico primario de células B grandes y más de 60 estudios iniciados por el investigador en 15 tumores. Además de pembrolizumab, MSD está evaluando varios activos en fase clínica para el tratamiento de pacientes con cánceres hematológicos, como MK-1026 (conocido anteriormente como ARQ 531), un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton, y MK-2140 (conocido anteriormente como VLS-101), un conjugado de fármaco y anticuerpo dirigido a ROR1.

Datos que respaldan la aprobación europea

La aprobación se ha basado en datos de KEYNOTE-204 (NCT02684292), un estudio aleatorizado, abierto, controlado por comparador activo, realizado en 304 pacientes con LHc en recaída o refractario. Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 1:1 para recibir o bien pembrolizumab 200 mg por vía intravenosa cada tres semanas o bien BV 1,8 mg/kg por vía intravenosa cada tres semanas.

La aleatorización se estratificó según el TAPH (sí frente a no) y el estatus de la enfermedad después del tratamiento de primera línea (refractaria primaria frente a recaída en menos de 12 meses después de la finalización del tratamiento frente a recaída después de 12 meses o más después de la finalización del tratamiento). El tratamiento con pembrolizumab continuó hasta toxicidad inaceptable, progresión documentada de la enfermedad o hasta un máximo de 35 ciclos. Se evaluó la enfermedad cada 12 semanas.

La medida principal de la eficacia fue la SLP y la medida secundaria de la eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (TRO), evaluadas ambas por revisión central independiente enmascarada (BICR, por sus siglas en inglés), de conformidad con los criterios revisados en 2007 del Grupo Internacional de Trabajo (IWG por sus siglas en inglés). KEYNOTE-204 sigue en marcha para evaluar la supervivencia global (SG) como medida principal adicional de la eficacia.

En KEYNOTE-204, pembrolizumab redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 35% (HR=0,65 [IC del 95%, 0,48-0,88]; p=0,0027) y mostró una mediana de SLP de 13,2 meses (IC del 95%, 10,9-19,4) en comparación con 8,3 meses (IC del 95%, 5,7-8,8) en los pacientes tratados con BV. En los pacientes tratados con pembrolizumab, la TRO fue del 66% (IC del 95%, 57-73), con una tasa de respuesta completa (RC) del 25% y una tasa de respuesta parcial (RP) del 41%. En los pacientes tratados con BV, la TRO fue del 54% (IC del 95%, 46-62), con una tasa de RC del 24% y una tasa de RP del 30%. La diferencia entre las TRO no fue estadísticamente significativa. Entre los pacientes que respondieron, la mediana de duración de la respuesta (DDR) fue de 20,7 meses (rango de 0,0+ a 33,2+) con pembrolizumab frente a 13,8 meses (rango de 0,0+ a 33,9+) con BV.

En este ensayo, la mediana de duración de la exposición a pembrolizumab fue de 10 meses (intervalo, de 1 día a 2,2 años), recibiendo el 68% de los pacientes al menos seis meses de tratamiento y el 48% al menos un año de tratamiento. Se dieron reacciones adversas graves en el 30% de los pacientes que recibieron pembrolizumab.

Las reacciones adversas graves en ≥1% de los pacientes incluyeron neumonitis, neumonía, pirexia, miocarditis, daño renal agudo, neutropenia febril y septicemia. Tres pacientes (2%) murieron por causas distintas de la progresión de la enfermedad: dos por complicaciones después del TAPH alogénico y uno por causa desconocida. La suspensión permanente de pembrolizumab debida a una reacción adversa se dio en el 14% de los pacientes; la suspensión del tratamiento debido a neumonitis se dio en el 7% de los pacientes. La interrupción de la administración de pembrolizumab debido a una reacción adversa se dio en el 30% de los pacientes.

Las reacciones adversas que precisaron interrupción de la administración en ≥3% de los pacientes fueron infección del tracto respiratorio superior, neumonitis, aumento de las transaminasas y neumonía. El 38% de los pacientes tuvo una reacción adversa que precisó tratamiento con corticoides sistémicos. Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) fueron infección del tracto respiratorio superior (41%), dolor musculoesquelético (32%), diarrea (22%) y pirexia, fatiga, erupción y tos (20% cada una).