MSD (marca comercial de Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., USA) (NYSE: MRK) ha anunciado que la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU.) ha aprobado sotatercept (nombre comercial en Estados Unidos: WINREVAIR™) en Estados Unidos para el tratamiento de adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP, Grupo 1 según la Organización Mundial de la Salud [OMS]) para mejorar la capacidad de ejercicio, mejorar la clase funcional de la OMS y reducir el riesgo de eventos de empeoramiento clínico.

A WINREVAIR inyectable (45 mg, 60 mg) la FDA le concedió la designación de terapia innovadora. Esta es el primer tratamiento inhibidor de la señalización de activina aprobado por la FDA para la HAP, representando una nueva clase de tratamiento que funciona mejorando el equilibrio entre las señales pro- y anti-proliferativas que regulan la proliferación celular vascular que subyace a la HAP.

“La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad rara, progresiva y potencialmente mortal en la que los vasos sanguíneos de los pulmones se engrosan y estrechan, causando una sobrecarga significativa en el corazón“, dijo el Dr. Marc Humbert, investigador del estudio STELLAR, profesor de Medicina y director del Centro de Referencia de Hipertensión Pulmonar en la Université Paris-Saclay. “Basado en el ensayo de fase 3 STELLAR, añadir sotatercept al tratamiento de base para la HAP demostró beneficios clínicos significativos en comparación con la terapia de base sola. Esta aprobación es un hito importante, ya que ofrece a los profesionales sanitarios una nueva opción terapéutica que se dirige a nuevas vías de tratamiento para la HAP“.

La aprobación se basa en el ensayo de fase 3STELLAR, que comparó el tratamiento (n=163) con placebo (n=160), añadidos al tratamiento estándar de base, en pacientes adultos con HAP (Grupo 1 de la OMS, en clase funcional II o III). Los resultados mostraron que incluir el tratamiento a la terapia de base aumentó la distancia recorrida en seis minutos, desde el inicio en 41 metros (IC del 95%: 28, 54; p<0,001; ajustado al placebo) en la semana 24, y mejoró significativamente múltiples medidas secundarias importantes, incluida la reducción del riesgo de fallecimiento por cualquier causa o eventos de empeoramiento clínico de la HAP en un 84% en comparación con el tratamiento de base en solitario (número de eventos: 9 frente a 42, razón de riesgos = 0,16; IC del 95%: 0,08, 0,35; p<0,001).

Los profesionales sanitarios deben controlar los niveles de hemoglobina y plaquetas antes de cada dosis de sotatercept, durante las primeras 5 dosis, o más tiempo si los valores son inestables, y periódicamente después, para determinar si se requieren ajustes de dosis. Sotatercept puede aumentar los niveles de hemoglobina y puede causar eritrocitosis, lo que, si es grave, puede aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos o síndrome de hiperviscosidad. Este tratamiento también puede disminuir el recuento de plaquetas y causar trombocitopenia severa, lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia; la trombocitopenia ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que también recibieron infusión de prostaciclina. El tratamiento no debe iniciarse si el recuento de plaquetas es menor de 50.000/mm3. Consulta la información adicional de seguridad seleccionada a continuación.

“La Asociación de Hipertensión Pulmonar (de Estados Unidos) celebra el desarrollo de nuevas terapias para aquellos pacientes con HAP“, dijo Matt Granato, presidente y director ejecutivo de la Asociación de Hipertensión Pulmonar. “Un diagnóstico de HAP es una experiencia que cambia la vida de los pacientes y sus familias debido a su naturaleza crónica y progresiva. Los pacientes con HAP experimentan síntomas limitantes como falta de aire y fatiga. Estamos emocionados de ver cómo la investigación de la industria conduce a una mejor comprensión de la HAP y al desarrollo de un medicamento en una nueva vía de tratamiento que amplía las opciones para la comunidad de pacientes“.

“Continúa siendo necesario contar con nuevas opciones de tratamiento para los pacientes con hipertensión arterial pulmonar que respalden objetivos clínicos importantes, como aumentar la capacidad de ejercicio y mejorar la clase funcional“, dijo el Dr. Aaron Waxman, director ejecutivo del Centro de Enfermedades Cardíacas Pulmonares en el Hospital Brigham and Women’s e investigador del estudio STELLAR de fase 3. “Sotatercept añadido al tratamiento de base tiene el potencial de convertirse en una nueva opción de atención estándar para los pacientes con hipertensión arterial pulmonar“.

El tratamiento se administra una vez cada tres semanas mediante inyección subcutánea y puede ser administrado por pacientes adecuados o cuidadores con orientación, entrenamiento y seguimiento de un profesional sanitario. Los profesionales sanitarios y los pacientes y cuidadores deben consultar las Instrucciones de Uso para obtener información sobre la preparación y administración adecuadas de este medicamento. MSD estima que WINREVAIR estará disponible para su dispensación en farmacias especializadas seleccionadas en los Estados Unidos a finales de abril.

“La hipertensión arterial pulmonar sigue siendo una enfermedad debilitante con una alta morbilidad y mortalidad“, dijo el Dr. Eliav Barr, vicepresidente senior y jefe de desarrollo clínico global, director médico de MSD Research Laboratories. “La aprobación de WINREVAIR es un hito importante, una prueba de nuestra estrategia basada en la ciencia y nuestro enfoque en el desarrollo de innovaciones que puedan ayudar a las personas afectadas por enfermedades raras, como la hipertensión arterial pulmonar. Estamos orgullosos de proporcionar este nuevo medicamento innovador a los pacientes“.

Datos del estudio STELLAR

El criterio de valoración principal de eficacia en el ensayo STELLAR fue el cambio desde el inicio hasta la semana 24 en la distancia recorrida en 6 minutos (6MWD, por sus siglas en inglés). En el grupo de tratamiento con sotatercept, el aumento medio ajustado al placebo en 6MWD fue de 41 metros (IC del 95%: 28, 54; p<0,001, estimación de Hodges-Lehmann). Además, los pacientes a los que se les añadió este tratamiento mostraron una estadísticamente mejoría, en comparación con el placebo en múltiples criterios de valoración secundarios:

El tratamiento con sotatercept condujo a una mejora en la clase funcional desde el inicio hasta la semana 24 en el 29% de los pacientes en comparación con el 14% de los pacientes tratados con placebo (p<0,001).

El tratamiento con sotatercept resultó en una reducción del 84% en la aparición de eventos de muerte o empeoramiento clínico de la HAP en comparación con el placebo (duración media de la exposición 33,6 semanas; número de eventos: 9/163 vs 42/160, hazard ratio = 0,16; IC del 95%: 0,08; 0,35; p<0,001).

El tratamiento con sotatercept se asoció a una mejora en la resistencia vascular pulmonar (RVP) inicial. La mediana de la diferencia en la RVP entre este medicamento y placebo fue de -235 dinas*seg/cm5 (IC del 95%: -288, -181, p<0,001).

El tratamiento con sotatercept se asoció a una mejora desde el inicio en los niveles de péptido natriurético de tipo B pro-N-terminal (NT-proBNP, por sus siglas en inglés). La mediana de la diferencia en NT-proBNP entre el tratamiento y placebo fue de -442 pg/mL (IC del 95%: -574, -310, p<0,001).

Acerca de STELLAR

El estudio STELLAR (NCT04576988) es un ensayo clínico internacional, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y de grupos paralelos en el cual se aleatorizaron 323 pacientes con HAP (Grupo 1 de la OMS, CF II o III) en una proporción de 1:1 para recibir sotatercept (dosis objetivo de 0,7 mg/kg) (n=163) o placebo (n=160), además del tratamiento de base estable, administrados por vía subcutánea una vez cada 3 semanas.

Las etiologías más comunes de la HAP fueron HAP idiopática (59%), HAP hereditaria (18%) y HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo (15%). La mayoría de los participantes recibían tres (61%) o dos (35%) tratamientos de base para la HAP, y el 40% recibía infusiones de prostaciclina. El tiempo medio desde el diagnóstico de HAP fue de 8,8 años. Los pacientes presentaban una clas

e funcional de la OMS II (49%) o III (51%) al inicio del estudio.

Acerca de WINREVAIR™ (sotatercept) para inyección, 45 mg, 60 mg

El tratamiento está aprobado por la FDA para el tratamiento de adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP, Grupo 1 de la OMS) con el fin de aumentar la capacidad de ejercicio, mejorar la clase funcional (CF) de la OMS y reducir el riesgo de eventos de empeoramiento clínico. Este medicamento es la primera terapia inhibidora de la señalización de la activina aprobada para tratar la HAP. Mejora el equilibrio entre la señalización pro y anti proliferativa que modula la proliferación vascular. En modelos preclínicos, este tratamiento indujo cambios celulares que se asociaron con paredes vasculares más delgadas, reversión parcial de la remodelación del ventrículo derecho y mejoría de la hemodinámica.

Este tratamiento es objeto de un acuerdo de licencia con Bristol Myers Squibb.

Información de seguridad seleccionada

Sotatercept puede aumentar los niveles de hemoglobina (Hb) y provocar eritrocitosis. La eritrocitosis grave puede aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos o síndrome de hiperviscosidad. Monitorizar los niveles de Hb antes de cada dosis durante las primeras 5 dosis, o por más tiempo si los valores son inestables, y periódicamente después para determinar si se requieren ajustes de dosis.

Este tratamiento puede disminuir el recuento de plaquetas y provocar trombocitopenia severa, lo cual, puede aumentar el riesgo de hemorragia; la trombocitopenia ocurrió con más frecuencia en pacientes que también recibían infusión de prostaciclina. No iniciar el tratamiento si el recuento de plaquetas es <50.000/mm3. Monitorizar las plaquetas antes de cada dosis durante las primeras 5 dosis, o por más tiempo si los valores son inestables, y periódicamente después para determinar si se requieren ajustes de dosis.

En los estudios clínicos, se comunicaron hemorragias graves (p.ej., gastrointestinales, hemorragia intracraneal) en el 4% de los pacientes que recibieron el tratamiento y en el 1% de los pacientes que recibieron placebo. Se notificaron casos de hemorragia grave que fueron más frecuentes en pacientes que recibían terapia de fondo con prostaciclina y/o agentes antitrombóticos, o que presentaban un recuento de plaquetas bajo. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de pérdida de sangre. No administrar este tratamiento si el paciente está experimentando una hemorragia grave.

Este tratamiento puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Informar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con este tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis. Se recomienda realizar pruebas de embarazo a las mujeres en edad fértil antes de comenzar el tratamiento con dicho tratamiento.

Según los hallazgos en animales, este tratamiento puede afectar la fertilidad femenina y masculina. Informar a los pacientes sobre los posibles efectos sobre la fertilidad.

Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en el ensayo clínico de fase 3 (≥10% para este tratamiento y al menos un 5% más que el placebo) fueron dolor de cabeza (24,5% vs 17,5%), epistaxis (22,1% vs 1,9%), erupción cutánea (20,2% vs 8,1%), telangiectasia (16,6% vs 4,4%), diarrea (15,3% vs 10,0%), mareos (14,7% vs 6,2%) y enrojecimiento (13,5% vs 3,1%).

Debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante amamantado, se debe informar a los pacientes que no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con sotatercept, y durante 4 meses después de la última dosis.