MSD ha anunciado resultados positivos del estudio pivotal de fase 3 KEYNOTE-671 que evalúa pembrolizumab como régimen de tratamiento perioperatorio, que incluye tratamiento antes de la cirugía (neoadyuvante) y después de la cirugía (adyuvante), para pacientes con CPNM resecable de estadio II, IIIA o IIIB. Después de una mediana de seguimiento de 25,2 meses, el tratamiento neodayuvante de pembrolizumab más quimioterapia seguido de resección y pembrolizumab como monoterapia adyuvante mejoró significativamente la SLE, reduciendo el riesgo de recurrencia, progresión o muerte por la enfermedad en un 42 % (HR=0,58 [IC del 95 %, 0,46-0,72]; p<0,00001) en comparación con el tratamiento neoadyuvante de quimioterapia más placebo seguido de placebo en monoterapia adyuvante en pacientes con CPNM resecable de estadio II, IIIA o IIIB. Para los pacientes que recibieron el régimen basado en pembrolizumab, la mediana de SLE no se alcanzó (IC del 95 %, 34,1-NR), en comparación con 17 meses (IC del 95 %, 14,3-22) para los pacientes que recibieron solo la quimioterapia.

El ensayo continúa para permitir un seguimiento adicional de la supervivencia global (SG), el otro objetivo primario dual. Se observó una tendencia favorable en la SG para el régimen de pembrolizumab en comparación con la quimioterapia preoperatoria (HR=0,73 [IC del 95 %, 0,54-0,99); con solo 177 eventos, sin embargo, estos datos de SG son inmaduros y no alcanzaron significación estadística en el momento de este análisis intermedio. El perfil de seguridad del régimen de pembrolizumab fue consistente con el observado en estadios más tempranos, así como metástasicos del CPNMm, sin identificarse nuevas alertas de seguridad. Estos resultados se presentaron durante el simposio de perfil científico y clínico, ‘La promesa de la inmunoterapia neoadyuvante en los tumores sólidos”, celebrado en la Reunión Anual de 2023 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés) (abstract nº LBA100) publicándose simultáneamente en la revista The New England Journal of Medicine.

En un análisis de subgrupos, se observó una mejora en la SLE con el régimen de pembrolizumab de manera consistente a través de los subgrupos de expresión de PD-L1, histología y estadiaje. El tratamiento con el régimen basado en pembrolizumab redujo el riesgo de eventos independientemente de la expresión de PD-L1 en comparación el régimen de quimioterapia más placebo (puntuación de proporción tumoral [TPS] ≥50 % [n=266] HR=0,42 [IC del 95 %, 0,28-0,65]; TPS 1-49 % [n=242] HR=0,51 [IC del 95 %, 0,34-0,75]; TPS <1 % [n=289] HR=0,77 [IC del 95 %, 0,55-1,07]). El régimen basado en pembrolizumab también mejoró la SLE en comparación con el régimen de quimioterapia más placebo independientemente de la histología (no escamoso [n=453] HR=0,58 [IC del 95 %, 0,43-0,78]; escamoso [n=344] HR=0,57 [IC del 95 %, 0,41-0,77]) y el estadio (estadio II [n=239] HR=0,65 [IC del 95 %, 0,42-1,01]; estadio IIIA [n=442] HR=0,54 [IC del 95 %, 0,41-0,72]; estadio IIIB [n=116] HR=0,52 [IC del 95 %, 0,31-0,88]).

Si bien lograr una respuesta patológica completa (pCR por sus siglas en inglés) es un predictor de mejor pronóstico, un análisis exploratorio de subgrupos mostró que la reducción de los eventos en la EFS con el régimen perioperatorio de pembrolizumab se observó tanto en pacientes con pCR como en aquellos que no la tenía (con pCR: HR=0,33 [IC del 95 %, 0,09-1,22]; sin pCR: HR=0,69 [IC del 95 %, 0,55-0,86]).

“Históricamente, más de la mitad de las personas con estadios tempranos de cáncer de pulmón no microcítico que había sido eliminado quirúrgicamente experimentaban recurrencia”, explicó la Dra. Heather Wakelee, oncóloga médica torácica y profesora de medicina en Stanford Medicine, presidenta de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón e investigadora principal de KEYNOTE-671. “Estos resultados mostraron que un régimen basado en pembrolizumab antes y después de la cirugía redujo significativamente el riesgo de recurrencia, progresión o muerte en un 42 por ciento en comparación con la quimioterapia preoperatoria, independientemente de la expresión de PD-L1, así como de la presencia o no de una respuesta patológica completa. Estos datos de supervivencia libre de eventos son muy alentadores y respaldan el potencial de este enfoque perioperatorio para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico resecable en estadio II, IIIA o IIIB”.

“Estos nuevos resultados se basan en estudios anteriores de pembrolizumab en estadios tempranos de la enfermedad en ciertos tipos de cáncer, incluido el cáncer de pulmón no microcítico”, añadió la Dra. Marjorie Greeen, vicepresidenta senior y jefa de oncología en estadios avanzados de desarrollo clínico global de MSD. “KEYNOTE-671 demostró mejoras estadísticamente significativas (HR=0,58 [IC del 95 %, 0,46-0,72]; p<0,00001) y clínicamente relevantes en la supervivencia libre de eventos para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio II, IIIA o IIIB tratados con el régimen perioperatorio de pembrolizumab en comparación con la quimioterapia y la cirugía solamente. Estamos trabajando con la FDA y otras autoridades globales para ofrecer esta nueva opción a los pacientes lo más rápido posible”.

“Estos resultados son importantes para la comunidad médica, dada la necesidad de opciones de tratamiento adicionales que puedan mejorar la supervivencia libre de eventos para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico resecable en estadio II, IIIA o IIIB”, explicó el Dr. Jonathan Spicer, profesor asociado de cirugía en la Universidad McGill, cirujano adjunto en la división de cirugía torácica y gastrointestinal superior del Hospital General de Montreal, Centro de Salud de la Universidad McGill e investigador de KEYNOTE-671. “Es importante destacar que los resultados mostraron que el régimen perioperatorio basado en pembrolizumab no afectó la oportunidad de una resección completa y se observaron mejoras independientemente de si se logró una respuesta patológica completa o no”.

Además de KEYNOTE-671, otros siete ensayos clínicos pivotales que evaluaron un régimen basado en pembrolizumab en pacientes con estadios tempranos de cáncer cumplieron con su(s) objetivo(s) principal(es). Estos ensayos incluyeron: KEYNOTE-057 en cáncer de vejiga no músculo invasivo no sensible al bacilo de Calmette-Guerin (BCG); KEYNOTE-629 en carcinoma cutáneo de células escamosas; KEYNOTE-716 en melanoma en estadio IIB y IIC; KEYNOTE-054 en melanoma en estadio III; KEYNOTE-091 en cáncer de pulmón no microcítico en estadio IB, II o IIIA; KEYNOTE-564 en carcinoma de células renales; y KEYNOTE522 en cáncer de mama triple negativo.
Los siete ensayos clínicos pivotales positivos en cáncer de pulmón incluyen: KEYNOTE-189, KEYNOTE-407, KEYNOTE-042, KEYNOTE-024, KEYNOTE-010, KEYNOTE-091 y KEYNOTE-671.

MSD cuenta con un extenso programa de desarrollo clínico en cáncer de pulmón y está avanzando en múltiples estudios para su registro, con investigaciones dirigidas a estadios tempranos de la enfermedad y combinaciones novedosas. Algunos de los estudios clave en estadios tempranos de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y cáncer de pulmón microcítico (CPM) incluyen KEYNOTE-671, KEYNOTE-091, KEYNOTE-867, KEYLYNK-012, KEYVIBE-006 y KEYLYNK-013.

En línea con lo ya anunciado, se están presentando datos que abarcan más de 25 tipos diferentes ce cáncer de la amplia cartera oncológica y de la cartera de productos en desarrollo de MSD en la Reunión Anual de 2023 de ASCO.

Diseño del estudio y datos adicionales de KEYNOTE-671

KEYNOTE-671 es un ensayo clínico de fase 3 aleatorizado y de doble ciego (ClinicalTrials.gov, NCT03425643) que evalúa el tratamiento neoadyuvante con pembrolizumab en combinación con quimioterapia, seguido de la resección quirúrgica y el tratamiento adyuvante con pembrolizumab en monoterapia, en comparación con placebo más quimioterapia neoadyuvante, seguido de la resección quirúrgica y placebo adyuvante, en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) resecable en estadio II, IIIA o IIIB (T3-4N2). Los objetivos primarios duales del ensayo son la supervivencia libre de eventos (SLE) y la supervivencia global (SG). Los objetivos secundarios clave incluyen la respuesta patológica completa (pCR) y la respuesta patológica mayor (mPR). El estudio incluyó a 797 pacientes que fueron asignados aleatoriamente (1:1) para recibir uno de los siguientes tratamientos:
• Pembrolizumab (200 mg por vía intravenosa [VI] cada tres semanas [Q3W por hasta cuatro ciclos]) más quimioterapia (cisplatino [75 mg/m2, VI; administrado el día 1 de cada ciclo]  y gemcitabina [1000 mg/m2, VI; administrada los días 1 y 8 de cada ciclo] o pemetrexed [500 mg/m2, VI; administrado el día 1 de cada ciclo]) como terapia neoadyuvante antes de la cirugía, seguido de pembrolizumab (200 mg VI Q3W durante un máximo de 13 ciclos) como terapia adyuvante después de la cirugía (n=397) durante un máximo de 13 ciclos, o;
• Placebo (solución salina VI Q3W durante un máximo de cuatro ciclos) más quimioterapia (cisplatino [75 mg/m2, VI; administrada el día 1 de cada ciclo] y gemcitabina [1000 mg/m2, VI; administrada los días 1 y 8 de cada ciclo] o pemetrexed [500 mg/m2, VI; administrado el día 1 de cada ciclo]) como terapia neoadyuvante antes de la cirugía, seguido de placebo (solución salina VI Q3W durante un máximo de 13 ciclos) como terapia adyuvante después de la cirugía (n=400) durante un máximo de 13 ciclos.

Como se anunció previamente, KEYNOTE-671 cumplió con el objetivo primario dual de la supervivencia libre de eventos (EFS) en el primer análisis intermedio. A los dos años, un 62,4 % de los pacientes tratados con el régimen de pembrolizumab estaban vivos y no experimentaron un evento en comparación con un 40,6 % de los pacientes tratados con el régimen de quimioterapia más placebo.

El régimen de tratamiento perioperatorio basado en pembrolizumab también demostró mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en los objetivos secundarios clave de pCR y mPR. En el estudio, un 18,1 % de los pacientes tratados con el régimen de pembrolizumab más quimioterapia lograron pCR en comparación con un 4 % de los pacientes tratados solo con quimioterapia preoperatoria (diferencia: 14,2 % (IC del 95%: 10,1-18,7); p<0,00001). Además, el tratamiento con el régimen de pembrolizumab más quimioterapia resultó en una tasa de mPR del 30,2 %, lo que significa que el 10% o menos de las células tumorales permanecieron después de recibir el tratamiento perioperatorio, en comparación con un 11 % con quimioterapia sola (diferencia: 19,2 % (IC del 95%: 13,9-24,7); p<0.00001).

Entre los pacientes tratados con pembrolizumab más quimioterapia preoperatoria, un 80,6 % se sometió a cirugía definitiva en comparación con un 75,5 % que recibió quimioterapia sola. De estos pacientes, un 92 % y un 84 % tuvieron una resección completa (resección R0), respectivamente.

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (EARs) ocurrieron en un 96,7 % de los pacientes que recibieron el régimen de pembrolizumab (n=396) y en un 95 % de los pacientes que recibieron el régimen de quimioterapia más placebo (n=399); los EARs de Grado 3-5 ocurrieron en un 44,9 % versus 37,3 %, respectivamente. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento llevaron a la interrupción de todo el tratamiento del estudio en un 12,6 % de los pacientes tratados con el régimen de pembrolizumab y en un 5,3 % de los tratados con la quimioterapia más placebo. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento llevaron a la muerte en un 1,0 % de los pacientes que recibieron el régimen de pembrolizumab (n=4) y en un 0,8 % de los pacientes que recibieron el régimen de quimioterapia más placebo (n=3). No se identificaron nuevas alertas de seguridad.

Los eventos adversos mediados por el sistema inmunitario y las reacciones a la infusión de cualquier grado ocurrieron en un 25,3 % de los pacientes que recibieron el régimen de pembrolizumab y en un 10,5 % de los pacientes que recibieron el régimen de quimioterapia más placebo; los eventos adversos mediados por el sistema inmunitario de Grado 3-5 y las reacciones a la infusión ocurrieron en un 5,8 % versus 1,5 %, respectivamente. El evento más común de estos eventos (que ocurrió en ≥10% de los pacientes) fue el hipotiroidismo (11,1 %) en los pacientes que recibieron el régimen de pembrolizumab. Los eventos adversos mediados por el sistema inmunitario y las reacciones a la infusión llevaron a la muerte en un 0,3 % de los pacientes que recibieron el régimen de pembrolizumab (n=1) y ningún paciente que recibió el régimen de quimioterapia más placebo. Los eventos adversos mediados por el sistema inmunitario y las reacciones a la infusión que llevaron a la interrupción de todo el tratamiento del estudio ocurrieron en un 5,1 % de los pacientes que recibieron el régimen de pembrolizumab y en un 0,8 % de los pacientes que recibieron el régimen de quimioterapia más placebo.