Resultados adicionales del ensayo fase III OlympiA revelaron que olaparib, de AstraZeneca y MSD, mostró una mejora estadística y clínicamente significativa de la supervivencia global (SG) frente a placebo en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo con mutación germinal de BRCA (gBRCAm) y negativo para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) que habían completado el tratamiento local y la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante convencional.

Estos resultados se han presentado en la sesión plenaria virtual de la Sociedad Europea de Oncología Médica. El ensayo OlympiA está coordinado por el Grupo Internacional de Mama -BIG, en colaboración con Frontier Science & Technology Research Foundation (FSTRF), NRG Oncology, AstraZeneca y MSD.

En el endpoint secundario importante de la SG (supervivencia global), este fármaco redujo el riesgo de muerte en un 32 % frente a placebo (con un HR de 0,68; IC del 98,5 %: 0,47-0,97; p=0,009). Este medicamento mejoró la tasa de supervivencia a los tres años hasta el 92,8 % frente al 89,1 % de quienes recibieron placebo. A los cuatro años, el beneficio sobre la supervivencia se mantuvo, con un 89,8 % de pacientes vivos en tratamiento con el fármaco frente al 86,4 % de quienes recibieron placebo. El perfil de seguridad y tolerabilidad del medicamento en este ensayo fue similar al observado en ensayos clínicos anteriores.

Los resultados primarios del ensayo fase III OlympiA se presentaron por primera vez en el congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica de 20212 y se publicaron en The New England Journal of Medicine.3 Los datos de SG y los resultados primarios constituyeron la base para la reciente aprobación del fármaco por parte de la Agencia Estadounidense de Alimentos y Medicamentos (FDA) en este ámbito.

El cáncer de mama es el cáncer más diagnosticado en todo el mundo, y se calcula que 2,3 millones de pacientes recibieron este diagnóstico en 2020.5 Casi el 91% de todas las pacientes con cáncer de mama en EE.UU. son diagnosticadas en una fase temprana de la enfermedad, y las mutaciones en BRCA se encuentran en aproximadamente el 5-10 % de las pacientes.

El profesor Andrew Tutt, coordinador global del ensayo fase III OlympiA y catedrático de Oncología del Institute of Cancer Research, London and King’s College London ha afirmado: “Los últimos resultados de OlympiA son una gran noticia para las pacientes con una forma concreta de cáncer de mama hereditario. La mayoría de los cánceres de mama se identifican en estadios tempranos y muchas pacientes evolucionan muy bien, pero para aquellas con enfermedad de alto riesgo en el momento del diagnóstico, el riesgo de que el cáncer reaparezca puede ser inaceptablemente alto. OlympiA ha mostrado ahora que este tratamiento no solo redujo el riesgo de recidiva, sino que también mejoró la supervivencia global de las mujeres con cáncer de mama de alto riesgo en estadios tempranos y con mutación en BRCA1/2, y es una muestra de los beneficios de dirigirse a la biología específica de la enfermedad para estas mujeres”.

Susan Galbraith, vicepresidenta ejecutiva de I+D en Oncología de AstraZeneca, ha señalado: “Estos emocionantes resultados avalan aún más el hecho de que olaparib podría cambiar significativamente la manera de tratar a las personas con cáncer de mama precoz con mutaciones germinales en BRCA. En el ensayo OlympiA se ha observado por primera vez el beneficio sobre la supervivencia en el cáncer de mama precoz que aporta un inhibidor de PARP, lo que pone de manifiesto la importancia de la innovación persistente para abordar el cáncer tempranamente”.

Roy Baynes, vicepresidente y director de Desarrollo Clínico Global y director médico de MSD Research Laboratories, ha señalado: “Los resultados del ensayo OlympiA ponen de manifiesto que las pacientes con cáncer de mama temprano HER2 negativo de alto riesgo y con mutación germinal en BRCA podrían vivir más tiempo y con menor riesgo de recurrencia de la enfermedad cuando son tratadas con olaparib en el contexto adyuvante, en comparación con placebo. Estos datos refuerzan aún más la importancia de analizar BRCA en línea germinal inmediatamente después del diagnóstico para ayudar a identificar a las pacientes que pueden ser candidatas para recibir este tratamiento”.

Cáncer de mama temprano

El cáncer de mama temprano se define como un cáncer confinado en la mama, con o sin afectación de los ganglios linfáticos regionales, y sin enfermedad metastásica a distancia. En EE.UU., la supervivencia a cinco años es del 99% para el cáncer de mama localizado (que solo se encuentra en la zona de la mama) y del 86% para el cáncer de mama regional (cáncer que se ha extendido fuera de la mama hacia las estructuras o ganglios linfáticos próximos).

A pesar de los avances en el tratamiento del cáncer de mama temprano, hasta el 30% de las pacientes con características clínicas o patológicas de alto riesgo sufre una recidiva en los primeros años y las pacientes con mutaciones en gBRCA tienen más probabilidades de ser diagnosticadas a una edad más temprana que las que no tienen estas mutaciones.

El cáncer de mama es uno de los tipos de tumores más diverso desde el punto de vista biológico con varios factores que favorecen su desarrollo y progresión. El descubrimiento de biomarcadores en el desarrollo del cáncer de mama ha influido enormemente en la comprensión científica de la enfermedad.

OlympiA

OlympiA es un ensayo fase III, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, que evalúa la eficacia y la seguridad del tratamiento oral de olaparib frente a placebo como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo con gBRCAm y HER2 negativo, que han completado el tratamiento local definitivo y la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante.

El endpoint primario del ensayo es la supervivencia libre de enfermedad invasiva, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera recidiva locorregional o distante, o de un nuevo cáncer o muerte por cualquier causa.

BIG

El Grupo Internacional de Mama (Breast International Group, BIG) es una organización internacional sin ánimo de lucro que reúne a grupos académicos de investigación sobre el cáncer de mama de todo el mundo, con sede en Bruselas (Bélgica).

Fundada por destacados líderes de opinión europeos en 1999, la organización tiene como objetivo hacer frente a la fragmentación de la investigación sobre el cáncer de mama y en la actualidad representa a una red de más de 50 grupos de investigación con ideas afines, vinculados a hospitales especializados, centros de investigación y expertos de primera línea en aproximadamente 70 países de seis continentes.

La investigación del BIG se sustenta en parte en su unidad filantrópica, conocida como BIG contra el cáncer de mama, que se utiliza para interactuar con el público en general y los benefactores, y para recaudar fondos para los ensayos y programas de investigación en el cáncer de mama netamente académicos del BIG.

FSTRF

La Fundación para la Investigación en Tecnología y Fronteras de la Ciencia (Frontier Science & Technology Research Foundation, FSTRF) es una organización de investigación sin ánimo de lucro que apoya a las redes de investigación, a los laboratorios farmacéuticos y a los investigadores para que lleven a cabo ensayos clínicos de alta calidad y científicamente significativos. En el ensayo OlympiA participó personal de investigación de EE.UU. y de la oficina de la filial en Escocia.

La FSTRF trabaja con científicos y técnicos de más de 800 laboratorios, universidades y centros médicos de todo el mundo para ofrecer una amplia gama de servicios de investigación a lo largo del proceso de los ensayos clínicos, incluidos el diseño, el análisis y la elaboración de informes.

Mediante su trabajo, la FSTRF tiene como objetivo avanzar en la aplicación de la ciencia y la práctica estadística y las técnicas de gestión de datos en la ciencia, la sanidad y la educación.

NRG Oncology

El NRG Oncology es un grupo en red financiado por el Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute, NCI) de Estados Unidos, que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud. NRG Oncology reúne al Proyecto Nacional de Cirugía Adyuvante de Mama e Intestino (NSABP), al Grupo de Oncología Radioterápica (RTOG) y al Grupo de Oncología Ginecológica (GOG), con la misión de mejorar la vida de los pacientes con cáncer mediante la realización de investigaciones clínicas y traslacionales que cambien las prácticas en este ámbito. NRG Oncology patrocinó el ensayo OlympiA en EE.UU. y colaboró con los demás grupos de investigación de ensayos clínicos sobre el cáncer en adultos financiados por el NCI, Alliance, ECOG/ACRIN y el Southwest Oncology Group. El NCI y AstraZeneca colaboran en el marco de un acuerdo de investigación y desarrollo cooperativo entre ambas partes.

BRCA

BRCA1 y BRCA2 son genes humanos que producen proteínas responsables de reparar el ADN dañado y desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la estabilidad genética de las células. Cuando alguno de estos genes está mutado o alterado de forma que su proteína no se produce o no funciona correctamente, puede conllevar a que el daño en el ADN no se repare adecuadamente y las células se vuelven inestables. En consecuencia, las células son más propensas a desarrollar alteraciones genéticas adicionales que pueden conducir al cáncer y conferir sensibilidad a los inhibidores de PARP, como olaparib.

Olaparib

Este fármaco es un inhibidor de PARP dirigido a bloquear la respuesta al daño en el ADN (DDR) en células/tumores que presentan una deficiencia en la reparación por recombinación homóloga (HRR), como es el caso de aquellos con mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2, o aquellos en los que la deficiencia se encuentra inducida por otros agentes (como los nuevos agentes hormonales, los NHA, por sus siglas en inglés).

La inhibición de PARP con este fármaco genera el atrapamiento del PARP unido a las roturas de la cadena simple del ADN, el estancamiento de las horquillas de replicación, su colapso y, con ello la generación de roturas de la doble cadena del ADN y la muerte de las células cancerosas. Este fármaco se está probando en una serie de tumores que dependen del PARP con defectos y dependencias de la vía asociada al DDR.

Actualmente se están realizando evaluaciones regulatorias en varios países para su uso en cánceres de ovario, mama, páncreas y próstata.

Colaboración estratégica en Oncología de AstraZeneca y MSD

En julio de 2017, AstraZeneca y Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, EE. UU.), conocida como MSD fuera de EE. UU. y Canadá, anunciaron una colaboración estratégica mundial en oncología para desarrollar y comercializar conjuntamente olaparib, un inhibidor del PARP.